El microbioma intestinal altera sus medicamentos recetados

La comunidad científica está considerando poco a poco que las bacterias intestinales influyen en la disponibilidad y eficacia de los medicamentos terapéuticos. Incluso los oncólogos están empezando a incorporar el microbioma intestinal como factor en los planes de tratamiento, ya que puede influir indirectamente en la respuesta de una persona a la quimioterapia o la inmunoterapia en los tratamientos contra el cáncer.

Según Nassos Typas [1] , líder de grupo y científico sénior del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Heidelberg, Alemania, “ solo ahora la gente está reconociendo que los medicamentos y nuestro microbioma se impactan mutuamente… ” Typas dijo que estas interacciones podrían tener una consecuencia crítica en nuestra salud.

Peer Bork, director de actividades científicas del EMBL, añadió: “ Esto requiere que comencemos a tratar el microbioma como uno de nuestros órganos ”.

Pero reconocer este hecho es sólo el primer paso para predecir los resultados de salud individuales al administrar un medicamento a un paciente basándose en el microbioma del huésped.

El objetivo final sería predecir la respuesta de un individuo a varios productos farmacéuticos de uso común en función de su microbioma para maximizar las posibilidades de experimentar el resultado de salud positivo deseado en primer lugar.

Los investigadores reconocen que las diferentes reacciones individuales a los medicamentos observadas en su práctica clínica pueden estar moduladas y vinculadas a la flora intestinal de cada individuo. Los profesionales de la salud deben considerar si la respuesta terapéutica esperada y los efectos secundarios del paciente podrían verse influenciados por su microbiota. También deben considerar cómo los tratamientos prolongados podrían provocar cambios en la microbiota específicos de cada cepa, lo que, a su vez, reduciría la eficacia del fármaco o su dosis.

El objetivo óptimo sería predecir las respuestas de los pacientes en función de la composición de su microbioma, lo que permitiría a los profesionales sanitarios individualizar los tratamientos farmacológicos y modularlos a medida que progresan. Abordar este complejo e intrincado tema puede resultar abrumador tanto para los profesionales sanitarios como para los pacientes, ya que el conocimiento completo de las interacciones entre el microbioma y los fármacos aún se nos escapa debido a su creciente complejidad.

Varios grupos de investigación intentan sistemáticamente mapear las interacciones entre fármacos y bacterias, describir cómo los microbios las transforman y, finalmente, intentar predecir el efecto que esta biotransformación podría provocar. Un estudio publicado recientemente por Nature reveló 70 interacciones entre bacterias y fármacos [2] tras investigar la disminución de 15 medicamentos estructuralmente diversos por 25 cepas representativas de bacterias intestinales. Casi la mitad de estas interacciones entre bacterias y fármacos eran desconocidas previamente y nunca se habían reportado antes de este estudio.

Aún hay mucho que desconocemos sobre el microbioma. Es necesario seguir investigando para comprender el mecanismo que rige estos procesos.

El objetivo final sería predecir la respuesta de un individuo a diversos fármacos de uso común, basándose en su microbioma, para maximizar las posibilidades de obtener el resultado positivo de salud deseado. Esto es lo que hemos aprendido hasta ahora:

El microbioma biotransforma la mayoría de los fármacos

La microbiota trata los fármacos orales como una sustancia química más y, en la mayoría de los casos, los transforma en el intestino. Esto añade una nueva capa de complejidad a la farmacocinética de un fármaco (el proceso mediante el cual el organismo absorbe, distribuye, metaboliza y elimina un fármaco). Esta transformación química de los fármacos en metabolitos secundarios, mediada por la microbiota, puede alterar la respuesta terapéutica en los pacientes.

Con mayor frecuencia de la esperada, los investigadores se dieron cuenta de que el microbioma actuaba sobre el fármaco como un difusor de bombas: el microbioma puede reducir la potencia o la concentración de un fármaco, volviéndolo parcialmente ineficaz. En algunos casos, los investigadores informaron sobre este efecto indeseado y sobre casos de fármacos que se volvieron tóxicos tras alteraciones en la microbiota. Esta biotransformación [3] podría explicar en parte la amplia gama de efectos secundarios descritos para cualquier fármaco comercializado. Este hecho depende de la cepa: distintas especies bacterianas dentro del microbioma transforman ciertos medicamentos, mientras que otras no.

Los medicamentos afectados por este fenómeno abarcan desde medicamentos de venta libre hasta fármacos que salvan vidas, incluyendo antivirales y agentes quimioterapéuticos. Los científicos emplean principalmente modelos animales con microbioma deplecionado o libre de gérmenes para identificar estas interacciones entre la microbiota y los fármacos. Para comprobar la especificidad bacteriana, administran con gran dificultad cepas bacterianas específicas a animales libres de gérmenes junto con el fármaco a analizar y registran las interacciones observables.

Si bien este enfoque individual es perfectamente válido, no permite la generalización de los humanos que albergan un microbioma completo. Las complejas interacciones entre cepas con un fármaco pueden dar lugar a resultados diferentes a los observados en los modelos individuales.

Las bacterias bioacumulan fármacos

Además de la biotransformación, ahora se sabe que los medicamentos farmacéuticos comunes eventualmente se acumulan en el microbioma, alterando su función bacteriana, lo que, a su vez, puede cambiar la forma en que se transforma el medicamento en primer lugar.

La bioacumulación de fármacos no solo transforma el metabolismo de las bacterias, sino que también actúa como reservorio de fármacos, lo que puede generar problemas de toxicidad. Los investigadores siguen descubriendo qué medicamentos se unen a las enzimas metabólicas de las bacterias intestinales, alterando la actividad de esas mismas bacterias.

Los estudios originales se han centrado principalmente en los efectos farmacocinéticos de las terapias que salvan vidas, entre ellos:

• Inmunoterapias
• Agentes quimioterapéuticos específicos
• Medicamentos antimicrobianos
• Antiinflamatorios

Dar forma a la composición del microbioma en beneficio del paciente

Aceptar que el microbioma del paciente es un factor determinante para cualquier tratamiento farmacológico puede ayudarnos a formular nuevas maneras de aprovechar este hecho. Si nuestro microbioma representa un modificador crítico de la salud y la enfermedad, modularlo antes de cualquier tratamiento farmacológico para que se ajuste a su propósito podría aumentar positivamente sus efectos positivos sobre la afección subyacente.

Así, el microbioma se convierte en una diana farmacéutica clínicamente significativa [4] en sí misma. En tratamientos farmacológicos a largo plazo para enfermedades crónicas, el enfoque individualizado sería similar al siguiente:

1. Diagnosticar una enfermedad crónica y proponer un tratamiento farmacológico adecuado.
2. Perfilar el microbioma del paciente. Modificar el microbioma según sea necesario mediante terapias bacterianas: dieta, fármacos o suplementos (prebióticos, probióticos, postbióticos) para alinear el microbioma con las interacciones fármaco-microbioma.
3. Iniciar el tratamiento farmacológico y controlar periódicamente los cambios en el microbioma.
4. Realinear posibles desviaciones negativas del microbioma.

Este nuevo enfoque podría ser adecuado para tratamientos a largo plazo, como los trastornos psiquiátricos. En estos casos, se toman medicamentos potentes de forma crónica, con resultados a menudo variables y decrecientes, ya que el tratamiento a veces dura toda la vida [5] .

Asociaciones fármaco-microbio estudiadas

Una publicación reciente de GUT de 2020 evaluó las asociaciones entre fármacos y microbios [6] para fármacos específicos. Este fue el caso de la siguiente lista de fármacos:

• Bloqueadores alfa y beta
• Antagonistas del receptor de angiotensina II
• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
• Antihistamínicos
• Calcio
• Laxantes
• Metformina
• opiáceos
• Anticonceptivos orales
• Paracetamol
• Inhibidores de la agregación plaquetaria
• Inhibidores de la bomba de protones
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
• Estatinas
• antidepresivos tricíclicos
• Vitamina D3 [7]

Varios estudios señalan cómo los AGCC producidos por microbiota específica pueden contribuir al efecto terapéutico de la metformina sobre la homeostasis de la glucosa, mejorando la capacidad del cuerpo para controlar la resistencia a la insulina.

Sin embargo, los científicos sienten la necesidad de explorar el efecto de la polifarmacia: el uso diario de cinco o más medicamentos por persona. Dado que casi una cuarta parte (24%) de los pacientes [8] en Inglaterra toma tres o más medicamentos recetados (y la mitad de ellos toma cinco o más), los científicos consideraron necesario examinar el impacto de la polifarmacia en la microbiota intestinal. Este efecto combinado genera niveles de complejidad aún más notables en las interacciones entre la microbiota y los fármacos.

Postbióticos: ¿más allá del microbioma hacia las interacciones farmacológicas?

A medida que los grupos de investigación se centran en las interacciones entre el microbioma y los fármacos, es necesario considerar el posible papel que los metabolitos intestinales producidos por las mismas bacterias en estudio pueden desempeñar sobre estos fármacos. Estos efectos pueden abarcar desde reacciones químicas hasta la unión de fármacos, que pueden provocar la desactivación o activación, hasta posibles alteraciones del transporte activo del fármaco a través de la mucosa. Los metabolitos derivados de bacterias podrían actuar como agonistas o antagonistas del fármaco en receptores celulares específicos, potenciando o reduciendo su efecto en las células diana.

Un caso descrito de este tipo puede serla metformina [9], un fármaco oral que reduce la glucosa en sangre y que tiene nuevas e interesantes aplicaciones en el envejecimiento [10] , la homeostasis intestinal [11] e incluso como adyuvante de quimioterapia [12] .

Una microbiota intestinal favorable y funcional suele estar asociada a bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) [13] . Los AGCC incluyen acetato (C2), propionato (C3) y butirato (C4) . Estos AGCC desempeñan numerosas funciones, descritas científicamente, en el funcionamiento normal del intestino, como la digestión, la absorción de nutrientes y la evacuación intestinal. Además de todos los procesos en los que participan, también parecen desempeñar otras funciones en la metabolización y el efecto de ciertos fármacos.

Por ejemplo, varios estudios señalan cómo los AGCC producidos por microbiotas específicas pueden contribuir al efecto terapéutico de la metformina sobre la homeostasis de la glucosa [14], mejorando la capacidad del organismo para controlar la resistencia a la insulina [15] . Además, en comparación con otros, el perfil de producción de AGCC en el microbioma intestinal de algunos pacientes ofreció alivio de los efectos gastrointestinales adversos de la metformina.

El futuro de la salud intestinal y la eficacia de los fármacos

El microbioma intestinal humano es un ecosistema complejo. El intercambio entre los fármacos no antibióticos de uso común y los microbios intestinales es igualmente complejo y bidireccional.

Los fármacos pueden influir en la composición del microbioma y viceversa. El microbioma intestinal también puede afectar la respuesta de una persona a un medicamento. Esto se logra modificando enzimáticamente la estructura del fármaco y modificando su bioactividad, biodisponibilidad o toxicidad.

La microbiota intestinal también influye indirectamente en la reacción de una persona a otros tratamientos no farmacéuticos, como suplementos y productos dietéticos para el bienestar. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar cómo estos tratamientos afectan la salud intestinal.

En el estudio realizado por el EMBL y financiado por el programa Horizonte 2020 de la Comisión Europea [16] , los investigadores advierten que los hallazgos solo afectan a las bacterias cultivadas en el laboratorio. Se requiere más investigación para comprender cómo se manifiesta la bioacumulación de medicamentos en las bacterias intestinales dentro del cuerpo humano.