Cómo interactúa el microbioma intestinal con sus medicamentos recetados

La comunidad científica está empezando a considerar lentamente que las bacterias intestinales influyen en la disponibilidad y la eficacia de los medicamentos terapéuticos. Incluso los oncólogos están comenzando a añadir el microbioma intestinal como un factor en los planes de tratamiento, ya que puede afectar indirectamente la respuesta individual a la quimio o a la inmunoterapia en tratamientos contra el cáncer.

Según Nassos Typas [1], Group Leader y Senior Scientist en el European Molecular Biology Laboratory (EMBL) de Heidelberg, Alemania, "Solo ahora la gente está reconociendo que los fármacos y nuestro microbioma se influyen mutuamente...". Typas señaló que estas interacciones podrían tener consecuencias críticas para nuestra salud.

Peer Bork, Director of Scientific Activities en EMBL, añadió: "Esto nos obliga a empezar a gestionar el microbioma como si fuera uno de nuestros órganos."

Pero reconocer este hecho es solo el primer paso hacia la predicción de los resultados de salud individuales al administrar un medicamento a un paciente en función del microbioma del huésped.

El objetivo final sería predecir la respuesta de un individuo a distintos fármacos de uso común en función de su microbioma para maximizar las probabilidades de alcanzar el resultado positivo deseado.

Los investigadores se están dando cuenta de que las distintas reacciones individuales a los medicamentos observadas en la práctica clínica pueden estar moduladas por las bacterias intestinales de cada persona. Los profesionales sanitarios deben considerar si la respuesta terapéutica esperada del paciente y sus posibles efectos secundarios podrían estar influidos por su microbiota. También deben tener en cuenta cómo los tratamientos prolongados podrían inducir cambios específicos en determinadas cepas de la microbiota que, a su vez, reduzcan la eficacia del fármaco o alteren la dosis necesaria.

El objetivo óptimo sería predecir la respuesta del paciente según la composición de su microbioma, permitiendo a los profesionales sanitarios individualizar los tratamientos farmacológicos y ajustarlos a medida que avanza el tratamiento. Navegar por esta cuestión tan intrincada y compleja puede resultar desalentador tanto para profesionales como para pacientes, ya que todavía no disponemos de un conocimiento completo de las interacciones entre microbioma y medicamentos.

Varios grupos de investigación están intentando cartografiar de forma sistemática las interacciones entre fármacos y bacterias, describir cómo los microbios transforman esos compuestos y, finalmente, predecir el efecto que esa biotransformación podría generar. Un estudio recientemente publicado en Nature reveló 70 interacciones bacteria-fármaco [2] tras investigar la degradación de 15 medicamentos estructuralmente diversos por 25 cepas bacterianas intestinales representativas. Casi la mitad de estas interacciones eran previamente desconocidas y no se habían descrito antes de este estudio.

Todavía hay mucho que no comprendemos sobre el microbioma. Se necesita más investigación para aclarar los mecanismos que gobiernan estos procesos.

El objetivo final sería predecir la respuesta de un individuo a distintos fármacos de uso común en función de su microbioma, maximizando así las probabilidades de lograr el resultado positivo buscado. Esto es lo que hemos aprendido hasta ahora:

El microbioma biotransforma la mayoría de los fármacos

La microbiota procesa los medicamentos orales como si fueran otra sustancia química más y con frecuencia los transforma en el intestino. Esto añade una nueva capa de complejidad a la farmacocinética de un fármaco, es decir, al proceso por el cual se absorbe, distribuye, metaboliza y elimina en el cuerpo. Esta transformación química mediada por la microbiota en metabolitos secundarios puede alterar la respuesta terapéutica en los pacientes.

Más a menudo de lo esperado, los investigadores han observado que el microbioma puede actuar sobre un fármaco como si desactivara una bomba: puede reducir su potencia o concentración y volverlo parcialmente ineficaz. En algunos casos, se ha informado de este efecto no deseado, así como de episodios en los que los medicamentos se vuelven tóxicos tras alteraciones en la microbiota. Esta biotransformación [3] podría explicar parcialmente la amplia gama de efectos secundarios descritos para muchos medicamentos. Además, este fenómeno depende de la cepa: determinadas especies bacterianas transforman ciertos medicamentos, mientras que otras no lo hacen.

Los medicamentos afectados por este fenómeno van desde productos OTC hasta fármacos que salvan vidas, incluyendo antivirales y agentes quimioterapéuticos. Los científicos utilizan principalmente modelos animales con microbioma reducido o libres de gérmenes para identificar estas interacciones microbiota-fármaco. Para probar la especificidad bacteriana, administran cepas bacterianas concretas a animales libres de gérmenes junto con el medicamento en estudio y registran las interacciones observables.

Aunque este enfoque de uno en uno es perfectamente válido, no permite generalizar fácilmente a los seres humanos, que albergan un microbioma completo. Las complejas interacciones entre distintas cepas y un mismo fármaco pueden producir resultados diferentes a los observados en modelos individuales.

Las bacterias bioacumulan fármacos

Además de la biotransformación, ahora se sabe que los medicamentos farmacéuticos comunes pueden acumularse en el microbioma, alterando la función bacteriana, lo que a su vez puede cambiar la forma en que el medicamento se transforma desde el principio.

La bioacumulación de fármacos no solo transforma el metabolismo bacteriano, sino que también actúa como un reservorio del medicamento, lo que puede plantear problemas de toxicidad. Los investigadores siguen descubriendo qué medicamentos se unen a enzimas metabólicas de las bacterias intestinales, alterando la forma y función de esas mismas bacterias.

Los estudios originales se han centrado principalmente en los efectos farmacocinéticos de terapias que salvan vidas, incluyendo:

• Inmunoterapias
• Agentes quimioterapéuticos específicos
• Fármacos antimicrobianos
• Antiinflamatorios

Modificar la composición del microbioma en beneficio del paciente

Aceptar que el microbioma del paciente es una puerta de entrada obligatoria para cualquier tratamiento farmacológico puede ayudarnos a formular nuevas formas de usar este hecho a nuestro favor. Si nuestro microbioma representa un modulador crítico de salud y enfermedad, modificarlo antes del tratamiento para alinearlo con el propósito terapéutico podría aumentar sus efectos beneficiosos sobre la condición subyacente.

Así, el microbioma se convierte en un objetivo farmacéutico clínicamente significativo [4] por derecho propio. En tratamientos prolongados para enfermedades crónicas, el enfoque individualizado podría ser algo así:

1. Identificar una enfermedad crónica y proponer un tratamiento farmacológico adecuado.
2. Perfilar el microbioma del paciente. Ajustarlo según sea necesario mediante terapias bacterianas: dieta, fármacos o suplementos (prebióticos, probióticos, postbióticos) para alinear las interacciones entre fármaco y microbioma.
3. Iniciar el tratamiento farmacológico y monitorizar periódicamente los cambios en el microbioma.
4. Corregir posibles desviaciones negativas del microbioma.

Este nuevo enfoque podría ser especialmente útil en tratamientos a largo plazo, como los utilizados en trastornos psiquiátricos. En estos casos, se toman medicamentos potentes de forma crónica, con resultados a menudo variables y decrecientes, ya que el tratamiento puede prolongarse durante toda la vida [5].

Asociaciones estudiadas entre fármacos y microbios

Una publicación reciente de 2020 en Gut evaluó asociaciones entre fármacos y microbios [6] para determinados medicamentos. Este fue el caso de la siguiente lista:

• Alfa y beta bloqueantes
• Antagonistas del receptor de angiotensina II
• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
• Antihistamínicos
• Calcio
• Laxantes
• Metformina
• Opiáceos
• Anticonceptivos orales
• Paracetamol
• Inhibidores de la agregación plaquetaria
• Inhibidores de la bomba de protones
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs)
• Estatinas
• Antidepresivos tricíclicos
• Vitamina D3 [7]

Varios estudios señalan que los SCFAs producidos por ciertas microbiotas pueden contribuir al efecto terapéutico de la metformina sobre la homeostasis de la glucosa, mejorando la capacidad del organismo para controlar la resistencia a la insulina.

Sin embargo, los científicos consideran necesario explorar el efecto de la polifarmacia, es decir, el uso diario de cinco o más medicamentos por parte de un individuo. Dado que casi una cuarta parte (24%) de los pacientes en Inglaterra toman tres o más medicamentos con receta, y la mitad de ellos toman cinco o más [8], se consideró necesario examinar el impacto de la polifarmacia sobre la microbiota intestinal. Este efecto combinado genera niveles aún mayores de complejidad en las interacciones entre microbiota y fármacos.

Postbióticos: ¿más allá de las interacciones entre microbioma y fármacos?

A medida que los grupos de investigación se centran en las interacciones entre microbioma y fármacos, también hay que considerar el posible papel de los metabolitos derivados del intestino producidos por esas mismas bacterias. Estos efectos pueden ir desde reacciones químicas y uniones al fármaco hasta desactivación, activación o alteraciones en el transporte activo del medicamento a través de la mucosa. Los metabolitos bacterianos podrían actuar como agonistas o antagonistas del fármaco en receptores celulares específicos, potenciando o reduciendo su efecto dentro de las células diana.

Un caso descrito podría ser el de la metformina [9], un fármaco oral reductor de glucosa con nuevas aplicaciones interesantes en envejecimiento [10], homeostasis intestinal [11] e incluso como coadyuvante en quimioterapia [12].

Una microbiota intestinal favorable y funcional suele asociarse con bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (SCFAs) [13]. Los SCFAs incluyen acetato (C2), propionato (C3) y butirato (C4). Estos compuestos participan en muchas funciones intestinales normales, como digestión, absorción de nutrientes y tránsito intestinal. Además de todos esos procesos, también parecen desempeñar papeles adicionales en el metabolismo y el efecto de determinados medicamentos.

Por ejemplo, varios estudios destacan que los SCFAs producidos por ciertas microbiotas pueden contribuir al efecto terapéutico de la metformina sobre la homeostasis de la glucosa [14], mejorando la capacidad del organismo para controlar la resistencia a la insulina [15]. Además, en comparación con otros pacientes, algunos perfiles intestinales productores de SCFAs parecían aliviar los efectos gastrointestinales adversos de la metformina.

El futuro de la salud intestinal y la eficacia de los fármacos

El microbioma intestinal humano es un ecosistema complejo. El intercambio entre fármacos no antibióticos de uso común y microbios intestinales es igualmente complejo y bidireccional.

Los fármacos pueden influir en la composición del microbioma y viceversa. El microbioma intestinal también puede afectar la respuesta de una persona a un medicamento. Lo hace modificando enzimáticamente la estructura del fármaco y alterando su bioactividad, biodisponibilidad o toxicidad.

La microbiota intestinal también influye indirectamente en la reacción de una persona a otros tratamientos no farmacológicos, como suplementos y productos de bienestar dietético. Sin embargo, se necesitan más estudios para determinar cómo estos tratamientos afectan la salud intestinal.

En el estudio realizado por EMBL y financiado por la European Commission Horizon 2020 [16], los investigadores advierten de que sus hallazgos solo se aplican a bacterias cultivadas en laboratorio. Se requiere más investigación para comprender cómo se manifiesta la bioacumulación de medicamentos por bacterias intestinales dentro del cuerpo humano.