El dilema de la autoinmunidad
El sistema inmunitario genera billones de receptores aleatorios en linfocitos T y B. Inevitablemente, algunos de estos receptores reconocerán los propios tejidos del cuerpo. La tolerancia inmunitaria es el conjunto de mecanismos que eliminan o silencian estos linfocitos autorreactivos antes de que causen daño. Cuando estos mecanismos fallan, se desarrollan enfermedades autoinmunes.
Tolerancia central
La tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios. En el timo, los linfocitos T inmaduros que reconocen fuertemente los antígenos propios son eliminados por apoptosis (selección negativa). En la médula ósea, las células B autorreactivas son eliminadas o editadas (receptor editing). Este proceso elimina la mayoría de los linfocitos potencialmente autoinmunes pero no es perfecto.
Tolerancia periférica
Los linfocitos autorreactivos que escapan la selección central son controlados en la periferia por múltiples mecanismos: anergia (inactivación funcional), deleción periférica (apoptosis), secuestro de antígenos (privilegio inmunológico) y, crucialmente, supresión activa por células T reguladoras (Treg). Las Treg son los guardianes más importantes de la tolerancia periférica.
Tolerancia oral: la especialidad del intestino
El intestino induce tolerancia a los antígenos alimentarios y al microbioma comensal — un proceso llamado tolerancia oral. El GALT genera Treg específicas contra antígenos alimentarios, previniendo las alergias alimentarias. Este proceso depende de la dosis del antígeno, las células dendríticas tolerogénicas, la vitamina A (retinol) y la presencia de un microbioma diverso.
Cuando la tolerancia falla
Las enfermedades autoinmunes surgen cuando múltiples mecanismos de tolerancia fallan simultáneamente. La genética (HLA, NOD2), las infecciones (mimetismo molecular), el estrés, los cambios hormonales y la disbiosis intestinal pueden contribuir. La enfermedad celíaca es un ejemplo paradigmático: la gliadina activa células T CD4+ específicas en el contexto de HLA-DQ2/DQ8, produciendo una respuesta autoinmune contra la transglutaminasa tisular.