Los biomarcadores no siempre significan beneficio
La terapia hormonal sustitutiva (THS) ejemplificó el fracaso de los criterios sustitutos. La lógica clínica parecía sólida: las mujeres posmenopáusicas tienen menor estrógeno, menor densidad mineral ósea (DMO) y mayor riesgo de fracturas. La THS aumenta la DMO —un sustituto fiable de la resistencia ósea. Seguramente la THS previene las fracturas y prolonga la vida.
El ensayo Women's Health Initiative de 2002 reveló el error. La THS aumentó la DMO (éxito del criterio sustituto) pero incrementó el cáncer de mama, los trombos y, en última instancia, la mortalidad. El fármaco logró la medida sustituta mientras dañaba a las pacientes. La DMO por sí sola no predijo los resultados clínicos.
De forma similar, los fármacos antiarrítmicos suprimen las arritmias cardíacas (criterio sustituto de salud cardíaca), pero aumentan la mortalidad. Los fármacos lograron su objetivo de biomarcador mientras mataban a los pacientes.
Los criterios de valoración sustitutos son mediciones destinadas a predecir resultados clínicos. Son valiosos para probar tratamientos de forma eficiente: medir la reducción de la PCR es más rápido que esperar años a la reducción de infartos; medir la mejora del FEV1 es más rápido que esperar a la reducción de mortalidad por asma. Pero los sustitutos solo son válidos si los cambios reflejan verdaderamente una mejora de la salud.
Tres criterios validan los sustitutos (Prentice 1989): (1) asociación fuerte entre sustituto y resultado; (2) efectos del tratamiento sobre el sustituto proporcionales a los efectos sobre el resultado; (3) el sustituto captura el mecanismo del tratamiento. Incluso si se cumplen los criterios, pueden ocurrir efectos inesperados (a través de mecanismos alternativos).
La dependencia de la investigación del microbioma de los sustitutos es profunda. Los estudios miden: diversidad alfa (riqueza bacteriana), abundancia de taxones específicos (Faecalibacterium, Akkermansia, Faecalibacterium prausnitzii), producción de ácidos grasos de cadena corta y marcadores inflamatorios (calprotectina fecal, PCR). Pero ¿predicen estos sustitutos los resultados clínicos?
La evidencia es mixta. El aumento de la abundancia de Faecalibacterium parece protector en la EII; una baja abundancia se asocia con enfermedad activa. Pero ¿un probiótico que aumenta la abundancia de Faecalibacterium se traduce en alivio de síntomas o remisión? Algunos ensayos muestran que sí; la mayoría muestra efectos modestos. El sustituto (Faecalibacterium) predice mal el resultado.
La diversidad alfa proporciona otro ejemplo. La disbiosis (baja diversidad) se asocia con enfermedad; la restauración de la diversidad parece beneficiosa. Algunos estudios muestran que los aumentos de diversidad inducidos por probióticos se correlacionan con la mejora de síntomas; otros muestran aumentos de diversidad sin cambio de síntomas. La relación sustituto-resultado sigue siendo débil.
Los ácidos grasos de cadena corta (butirato, propionato, acetato) producidos por bacterias beneficiosas teóricamente promueven la salud intestinal. Más butirato parece beneficioso. Sin embargo, los ensayos clínicos que aumentan la fibra dietética (lo que aumenta las bacterias productoras de butirato) muestran mejora variable de los síntomas. El sustituto (butirato) no predice consistentemente los resultados.
Las vías de aprobación acelerada de la FDA a veces aprueban fármacos usando criterios sustitutos, con autorización de comercialización condicional pendiente de datos de resultados a largo plazo. Este enfoque acelera la disponibilidad del fármaco pero arriesga adoptar tratamientos ineficaces. Algunos fármacos con aprobación acelerada requirieron posteriormente su retirada cuando los ensayos de resultados contradijeron las promesas de los criterios sustitutos.
Intentar mejorar sustitutos sin evidencia de beneficio en resultados desperdicia recursos. Un ensayo con probióticos que muestra aumento de la abundancia de Faecalibacterium pero ninguna mejora de síntomas demuestra poco sobre el beneficio clínico: el sustituto cambió sin traducirse en salud.
Una investigación del microbioma mejor priorizaría los resultados clínicos: alivio de síntomas, calidad de vida, prevención de hospitalizaciones, remisión de la enfermedad. Los cambios de biomarcadores son criterios de valoración secundarios que apoyan la comprensión mecanística. Sin mejora de los resultados clínicos, los cambios de biomarcadores por sí solos no justifican recomendaciones de tratamiento.
La lección: medir algo no es lo mismo que mejorar la salud. Las intervenciones deben pasar la prueba definitiva: ¿los pacientes se sienten mejor, viven más o tienen menos complicaciones? Las mejoras de sustitutos por sí solas son insuficientes.