Traslación a través de la brecha del organismo modelo
Los modelos de ratón dominan la investigación preclínica del microbioma, con aproximadamente el 95% de los estudios publicados utilizando roedores. Los ratones ofrecen control experimental, manipulación genética, tiempos generacionales cortos y la capacidad de crear animales libres de gérmenes — herramientas invaluables para diseccionar mecanismos. Pero la brecha traslacional es enorme.
Los ratones libres de gérmenes difieren fundamentalmente de los convencionales. Los hallazgos de ratones libres de gérmenes, aunque mecanísticamente reveladores, deben interpretarse con cautela porque estos animales tienen desarrollo inmunitario alterado, ciego expandido, intestino atrófico, comportamiento anormal y respuestas al estrés modificadas — el contexto biológico del huésped ya está profundamente alterado.
Las diferencias fisiológicas clave impactan directamente los resultados: los ratones practican la coprofagia (comer heces), lo que recicla constantemente la microbiota y los metabolitos. Su dieta es monótona (pellets). Su tránsito intestinal, perfil de ácidos biliares, patrones de secreción de moco y composición del microbioma basal difieren sustancialmente de los humanos. El microbioma de ratón comparte solo el 15% de las especies con el humano.
La tasa de fracaso traslacional es aleccionadora: aproximadamente el 90% de los compuestos que muestran eficacia en modelos de roedores fracasan en ensayos clínicos humanos. Los modelos de colitis por DSS (sulfato de dextrano sódico) en ratones involucran daño epitelial inducido químicamente, no la desregulación inmunitaria adaptativa que define la EII humana. Los 'trasplantes de microbioma' de humanos obesos a ratones libres de gérmenes producen fenotipos metabólicos que no necesariamente reflejan la causalidad humana.