De la asociación a la causalidad
En 1965, el epidemiólogo Austin Bradford Hill propuso nueve criterios para juzgar si las asociaciones observadas reflejan verdaderas relaciones causales. Estos criterios siguen siendo fundamentales para distinguir correlación de causalidad en la investigación observacional.
(1) Fuerza: las asociaciones fuertes tienen más probabilidad de ser causales que las débiles. Un riesgo relativo de 20 (vs 1,2) sugiere causalidad. Fumar aumenta el riesgo de cáncer de pulmón ~15 veces, lo que apoya la causalidad. Sin embargo, incluso asociaciones débiles pueden ser causales si los mecanismos son sólidos.
(2) Consistencia: los hallazgos replicados en diversas poblaciones, contextos y periodos temporales fortalecen la inferencia causal. La relación del tabaco con el cáncer de pulmón aparece consistentemente en todo el mundo, en diferentes épocas, a través de múltiples tipos de estudio. Por el contrario, hallazgos que aparecen solo en una población generan preocupación por confusión o azar.
(3) Especificidad: una causa produce un efecto específico más que múltiples resultados no relacionados. Fumar causa específicamente cáncer de pulmón, aunque también causa otros cánceres. La especificidad del amianto varía: causa mesotelioma (específico) y varios cánceres (menos específico). La especificidad fortalece la causalidad pero no es imprescindible (las causas pueden tener múltiples efectos).
(4) Temporalidad: la exposición precede a la enfermedad. Para el tabaco y el cáncer de pulmón, los fumadores desarrollan cáncer tras años de exposición. La causalidad inversa (¿la enfermedad causa el tabaquismo?) parece improbable pero debe descartarse. En la investigación del microbioma, la temporalidad es crítica: ¿la disbiosis precede a la enfermedad o resulta de ella?
(5) Gradiente biológico (dosis-respuesta): mayor exposición produce mayor efecto. Fumar 40 cigarrillos diarios aumenta más el riesgo de cáncer que 5 cigarrillos. Las relaciones dosis-respuesta apoyan la causalidad. Sin embargo, pueden existir umbrales (sin efecto hasta que la exposición supera un umbral).
(6) Plausibilidad: los mecanismos biológicos que explican la asociación fortalecen la inferencia. ¿Por qué fumar causa cáncer de pulmón? El humo del tabaco contiene carcinógenos; los mecanismos son conocidos. Para las asociaciones del microbioma, la plausibilidad varía. Que la disbiosis reduzca la producción de ácidos grasos de cadena corta (comprometiendo la barrera epitelial) parece plausible. Los mecanismos implausibles justifican escepticismo.
(7) Coherencia: la asociación se alinea con el conocimiento existente. Que el tabaco cause cáncer es coherente con la toxicología establecida. Los hallazgos que contradicen toda la biología conocida generan sospecha. Aunque a veces la nueva evidencia refuta suposiciones previas, la coherencia proporciona una verificación de realidad.
(8) Experimentación: la evidencia experimental (una intervención que modifica la exposición altera el resultado) fortalece la causalidad. Los ensayos aleatorizados de cesación (fumadores aleatorizados a dejar de fumar vs continuar) proporcionarían la evidencia más fuerte. Tales ensayos son no éticos, por lo que predomina la evidencia observacional. Los modelos animales y los estudios celulares aportan apoyo experimental.
(9) Analogía: las relaciones causa-efecto similares apoyan nuevas asociaciones. Si fumar causa cáncer de pulmón, ¿podría causar cánceres de boca y garganta? La analogía con patrones conocidos aumenta la plausibilidad.
Aplicando los criterios de Bradford Hill a las asociaciones microbioma-enfermedad: tomemos el déficit de Faecalibacterium y la enfermedad inflamatoria intestinal. (1) Fuerza: la abundancia de Faecalibacterium es moderadamente menor en la EII (diferencia relativa ~2 veces). (2) Consistencia: los hallazgos aparecen en múltiples estudios y poblaciones. (3) Especificidad: la baja abundancia de Faecalibacterium aparece también en otras enfermedades (no específica de la EII). (4) Temporalidad: la disbiosis existe al inicio de la enfermedad; si la precede sigue sin estar claro. (5) Dosis-respuesta: evidencia débil de asociaciones lineales. (6) Plausibilidad: Faecalibacterium produce butirato, que fortalece las barreras epiteliales —mecanísticamente plausible. (7) Coherencia: la hipótesis de los ácidos grasos de cadena corta se alinea con el conocimiento existente. (8) Experimentación: algunos modelos animales muestran que la suplementación con Faecalibacterium mejora los resultados. (9) Analogía: déficits similares aparecen en diversas enfermedades inflamatorias.
En conjunto, la evidencia de la causalidad Faecalibacterium-EII es sugestiva pero no definitiva. La disbiosis podría ser consecuencia de la enfermedad, la medicación o la dieta más que causa. Los ensayos aleatorizados de suplementación con Faecalibacterium (con resultados débiles hasta la fecha) proporcionarían evidencia experimental.
Los criterios de Bradford Hill no son reglas sino directrices. No tienen igual peso; la temporalidad, por ejemplo, es más esencial que la analogía. No prueban la causalidad: una asociación puede cumplir todos los criterios y seguir siendo no causal. Más bien, sistematizan el pensamiento sobre la causalidad en la investigación sanitaria compleja.