Cuando la asociación enmascara la verdadera causación
El ejemplo clásico de confusión: las ventas de helados se correlacionan fuertemente con las muertes por ahogamiento. Los meses de verano traen tanto un aumento del consumo de helados como más natación (y ahogamientos). El calor es el factor de confusión —la tercera variable que explica ambos fenómenos. Eliminar el helado no reduciría los ahogamientos; la temperatura es el verdadero motor.
Los estudios observacionales en investigación sanitaria luchan perpetuamente contra la confusión. Un estudio encuentra que los usuarios de suplementos tienen menos eventos cardiovasculares que los no usuarios. Conclusión: los suplementos previenen la enfermedad cardíaca. Pero los usuarios de suplementos son sistemáticamente diferentes de los no usuarios: son más conscientes de su salud. Hacen más ejercicio, comen más verduras, evitan fumar con más frecuencia y mantienen un peso más saludable. La conciencia de salud confunde la asociación. El suplemento no causa el beneficio; la conciencia de salud sí.
Este sesgo del usuario sano es omnipresente en la investigación de suplementos. Cada estudio observacional que examina la eficacia de los suplementos lo enfrenta. Los ensayos aleatorizados eluden en gran medida este sesgo mediante la asignación aleatoria, igualando los grupos de suplemento y placebo en los factores de confusión (tanto los observados como los no observados).
La confusión por indicación representa otra variante. Los pacientes con insuficiencia cardíaca que reciben un nuevo medicamento podrían parecer morir más que los pacientes no tratados, no porque el fármaco les dañe, sino porque los pacientes más graves lo reciben preferentemente. La gravedad es el factor de confusión.
La paradoja de Simpson ilustra la sutileza de la confusión. Un tratamiento parece beneficioso al agregar datos entre grupos pero perjudicial dentro de cada grupo. Ejemplo: dos hospitales comparan una nueva técnica quirúrgica. El Hospital A (tratando pacientes de bajo riesgo) muestra un 95 % de supervivencia con la cirugía estándar, un 90 % con la nueva técnica (la nueva técnica parece peor). El Hospital B (tratando pacientes de alto riesgo) muestra un 40 % de supervivencia con la cirugía estándar, un 60 % con la nueva técnica (la nueva técnica parece mejor). Agrupando ambos hospitales, la nueva técnica es mejor en general —paradójicamente lo opuesto a los hallazgos dentro de cada hospital. El perfil de riesgo de cada hospital confunde el análisis.
Los estudios de microbioma enfrentan confusión en diseños observacionales. Un estudio compara la microbiota de quienes toman suplementos frente a quienes no. Los primeros tienen mayor diversidad microbiana y más bacterias beneficiosas. Los investigadores concluyen que los suplementos promueven la diversidad. Pero abundan los factores de confusión: los consumidores de suplementos son más conscientes de su salud, hacen más ejercicio, comen más alimentos ricos en fibra, tienen historiales de antibióticos diferentes y pueden reportar síntomas de forma distinta. Las diferencias microbianas podrían deberse a cualquier confusor más que al propio suplemento.
Los métodos para abordar la confusión varían. (1) Aleatorización: distribuir los sujetos aleatoriamente entre tratamiento y control, asegurando que los confusores se equilibren entre grupos de media. (2) Emparejamiento: seleccionar sujetos control que se parezcan a los de tratamiento en los potenciales confusores. (3) Ajuste por regresión: ajustar estadísticamente por confusores conocidos. (4) Puntuación de propensión: calcular la probabilidad de recibir tratamiento dados los confusores; emparejar o ajustar usando las puntuaciones. (5) Estratificación: analizar dentro de subgrupos (estratos de edad, de riesgo) en lugar de agregar.
Pero la confusión residual persiste. Los confusores desconocidos no se miden; los confusores medidos pueden estar cuantificados de forma imprecisa. Ningún método estadístico elimina todo el sesgo.
Los ECA (ensayos controlados aleatorizados) ofrecen una protección sin parangón contra la confusión mediante la aleatorización, que equilibra confusores conocidos y desconocidos. Sin embargo, los ECA son caros, lentos y a veces no éticos (por ejemplo, aleatorizar al tabaquismo o exposiciones peligrosas). Los estudios observacionales proporcionan alternativas más rápidas y económicas pero requieren un control riguroso de la confusión.
Al leer investigación observacional del microbioma, pregunta: ¿qué confusores podrían explicar las asociaciones? ¿Los han ajustado los autores? ¿Hay confusores importantes no medidos? ¿Podrían los factores del estilo de vida, patrones dietéticos, uso de antibióticos o estado de salud basal explicar mejor los hallazgos que la exposición de interés? La vigilancia ante la confusión separa a los lectores sagaces de los crédulos.