Estructura del LPS y reconocimiento del patógeno
El lipopolisacárido (LPS) es el componente principal de la membrana externa de las bacterias gramnegativas, consistente en lípido A (una endotoxina), polisacárido central y antígeno O. La estructura altamente conservada del lípido A es reconocida por el receptor tipo Toll 4 (TLR4), en complejo con los cofactores MD-2 y CD14. Este reconocimiento activa la señalización intracelular dependiente de MyD88 y de TRIF, activando las vías NF-κB y MAPK, y produciendo citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6) y quimioquinas.
El concepto de endotoxemia metabólica
Cani et al. (2007) publicaron un artículo emblemático en Cell Metabolism demostrando que las dietas ricas en grasa y bajas en fibra aumentan las bacterias gramnegativas y los niveles circulantes de LPS (elevación de 2-3 veces). A pesar de no haber infección, la elevación crónica de bajo grado de LPS desencadenó inflamación crónica, aumentó la señalización de TLR4, deterioró la señalización de insulina y provocó ganancia de peso. Lo denominaron «endotoxemia metabólica»: elevación crónica de LPS sin infección activa. Este descubrimiento vinculó la composición de la microbiota con la inflamación sistémica y la enfermedad metabólica.
El mecanismo del intestino permeable
Los mecanismos que vinculan la disbiosis con la endotoxemia metabólica incluyen el «intestino permeable» (aumento de la permeabilidad intestinal). La reducción de productores de butirato asociada a la disbiosis (Faecalibacterium) disminuye la inhibición de HDAC, reduciendo la expresión de proteínas de unión estrecha. La disbiosis también reduce la expresión de péptidos antimicrobianos (lisozima, RegIII-γ), permitiendo el sobrecrecimiento de gramnegativas. El aumento de la permeabilidad permite la translocación de LPS a través del epitelio hacia la lámina propia y los vasos linfáticos de drenaje. Aunque niveles bajos de translocación de LPS son normales y pueden activar la inmunidad, la elevación sostenida se vuelve patológica.
Biomarcadores circulantes
La proteína de unión a LPS (LBP) y el CD14 soluble (sCD14) son biomarcadores circulantes de exposición al LPS. La LBP y sCD14 elevadas se correlacionan con disbiosis, obesidad y enfermedad metabólica. No son mecánicamente causales pero indican el grado de translocación de LPS. El uso clínico es limitado; LBP y sCD14 no son pruebas estándar. En investigación se utilizan para estratificar pacientes por carga de endotoxemia.
Conexiones con la resistencia a la insulina y el HGNA
La endotoxemia metabólica deteriora la señalización de insulina vía TLR4 → NF-κB → activación de IKK-β → JNK, alterando la fosforilación del sustrato del receptor de insulina (IRS). Además, la inflamación hepática desencadenada por LPS promueve la esteatosis hepática (infiltración grasa) y el hígado graso no alcohólico (HGNA). El LPS también deteriora la integridad de la barrera intestinal mediante la disrupción de la zonula occludens-1 (ZO-1), creando un ciclo de retroalimentación positiva. La intervención dietética (fibra, polifenoles) que restaura los productores de butirato puede reducir la translocación de LPS y mejorar los parámetros metabólicos, demostrando el papel de la microbiota en la causación de la enfermedad metabólica.