La detección de amenazas
Las células inmunitarias innatas necesitan distinguir rápidamente entre lo peligroso y lo inofensivo sin la especificidad de los anticuerpos. Lo hacen mediante receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) que detectan estructuras moleculares conservadas presentes en los microbios pero ausentes en las células del huésped.
Receptores tipo Toll (TLRs)
Los TLRs son la familia de PRRs más estudiada, con 10 miembros identificados en humanos. Cada TLR reconoce patrones moleculares específicos: TLR4 detecta lipopolisacáridos (LPS) de bacterias Gram-negativas; TLR2 reconoce lipoproteínas y peptidoglicano; TLR5 detecta flagelina; TLR3, TLR7 y TLR9 reconocen ácidos nucleicos virales. Se localizan tanto en la superficie celular como en los endosomas.
NOD y receptores intracelulares
Los receptores tipo NOD (NLRs) detectan patrones microbianos dentro de la célula. NOD2 reconoce muramil dipéptido (un componente de la pared bacteriana). Las mutaciones en NOD2/CARD15 son el factor de riesgo genético más importante para la enfermedad de Crohn — las células con NOD2 mutado no eliminan eficientemente las bacterias intracelulares, desencadenando una inflamación compensatoria crónica.
El inflamasoma
Los NLRs como NLRP3 forman complejos multiproteicos llamados inflamasomas que activan la caspasa-1, que a su vez procesa las pro-IL-1β y pro-IL-18 en sus formas activas inflamatorias. La activación excesiva del inflamasoma NLRP3 contribuye a la inflamación intestinal, la resistencia a la insulina y las enfermedades autoinflamatorias.
Señalización en el intestino
Las células epiteliales intestinales expresan TLRs de forma regulada para detectar patógenos sin reaccionar excesivamente a los comensales. Los TLRs se expresan predominantemente en la membrana basolateral (lado interior), no en la superficie apical (lado luminal), lo que significa que solo se activan cuando las bacterias atraviesan la barrera — una señal de peligro legítima.
Implicaciones terapéuticas
Los agonistas de TLR se investigan como adyuvantes vacunales y agentes inmunomoduladores. Los antagonistas de TLR4 y los inhibidores de NLRP3 son candidatos terapéuticos para enfermedades inflamatorias. La comprensión de estas vías está abriendo nuevas estrategias de tratamiento para la EII y otras enfermedades inmunomediadas.